Nature:為什么女性免疫力更強?也許與B細胞“抗體工廠”有關
義翹神州 · 2020/01/15
“男女平等”還是“男女有別”這個爭論千古的話題,至今也難以給出定論。

“男女平等”還是“男女有別”這個爭論千古的話題,至今也難以給出定論。然在人體免疫力方面,女性通常是高于男性的。B細胞作為“抗體工廠”,能夠產生抗體,實現人體的自我保護。比如接種疫苗就是利用這一機制使人體產生保護性抗體,進而預防流感、肺炎等傳染病,并且女性人群的效果比男性更好。也就是說抗體發生的強弱由B細胞造成的,那為什么會有男女差異呢?

為了研究其存在的機制,祁海教授研究團隊對雌雄小鼠的B細胞發育過程進行分析。B細胞受到抗原刺激、分化成漿細胞后會產生抗體。而在這一過程中,B細胞需要從濾泡區遷移到生發中心。遷移過程與多種細胞因子有關,如趨化因子受體(CXCR5)、鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR2)、G蛋白偶聯受體(GPR183)等。研究發現這些因子的表達水平并沒有性別差異。但通過對GPCR家族蛋白進行檢測,發現GPR174在初始B細胞和生發中心B細胞均有表達。并且GPR174在雄性小鼠中的表達較雌性高。


進一步研究結果證明GPR174可以抑制雄鼠B細胞形成生發中心和產生漿細胞的能力,而對雌鼠沒有影響。通過GPR174刺激野生小鼠,雄鼠的生發中心尺寸明顯小于雌鼠;而敲除GPR174基因使雄鼠的生發中心明顯增大,但雌鼠不受其影響。并且在敲除CPR174后,雄鼠的脾臟漿細胞生成也有一定程度的恢復。

那么這一受體的配體又是哪種細胞因子呢?通過質譜分析,推測CCL21和CCL19這兩種趨化因子可能是GPR174的配體,利用生化技術最終確定CCL21是CPR174的配體。CCL21屬于趨化因子,能夠募集活化的B細胞。從募集效果來看,雄鼠B細胞募集至遠離生發中心的CCL21區域,其水平高于雌鼠一倍;CPR174缺失會使雄鼠B細胞募集水平降低一半,相當于野生型雌鼠的水平;而CPR174缺失的雌鼠B細胞募集水平僅有少量降低。結果說明CPR174介導的B細胞向CCL21募集水平可能是造成免疫力性別差異的原因之一。

GPCR的趨化作用受G蛋白Gαi(Gαi-1,Gαi-2,Gαi-3)正向調控,而受Gα12和Gα13反向調控。研究人員利用免疫共沉淀技術,發現活化的B細胞中GPR174可以與Gα13發生明顯蛋白質相互作用,與Gαi-1和Gαi-2也有少量的結合。在CCL21的刺激之下,GPR174與Gα13,Gαi-1和Gαi-2這三種G蛋白的結合均有顯著增強。在性別差異方面,雄鼠B細胞中GPR174-Gαi之間的相互作用要明顯高于雌性,GPR174-Gα13相互作用則沒有性別差異,說明CCL21所誘導的GPR174-Gαi相互作用具有性別差異。

總之,研究人員以小鼠為研究對象,利用多種抗體檢測技術,發現CCL21的新受體GPR174可以調控雄鼠的B細胞定位和抑制生發中心發育,對雌鼠卻不起作用,進而說明機體免疫力性別差異的內在形成機制,為增強疫苗接種效果以及自身免疫疾病的治療提供新思路,以及潛在的新靶點。

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