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丙肝領域斬獲諾貝爾獎,乙肝治愈還會遠嗎?

2020/10/16 美柏企業服務
導讀:繼丙肝之后,是否乙肝的功能性治愈時代即將來臨?

本文轉載自“美柏企業服務”微信公眾號,作者 | MJ Yuan

前言

人類的生存發展史也是一部與病毒的“抗爭史”。無論2003年爆發的SARS、2012年MERS還是新冠,都反復強調了抗病毒藥物開發的重要性。

近五年全球抗病毒市場累積超過2700億美元,其中抗肝炎病毒是最重要的市場之一。

2013年,吉利德研發的 Sovaldi(吉一代)FDA獲批,開啟了丙肝治愈時代。吉利德也依靠一系列丙肝神藥,躋身全球TOP10的頂級制藥企業行列。

2020年10月5日,諾貝爾生理學或醫學獎授予了在發現丙型肝炎病毒方面做出卓越貢獻的三位“病毒獵手”——哈維·阿爾特、查爾斯·賴斯和邁克爾·霍頓。


和丙肝相比,乙肝至今無法根治。為搶占百億美元市場,國內外藥企紛紛進軍乙肝領域,將研發推入白熱化狀態,近期喜訊頻頻:

● 2020年7月20日,一向專注于抗腫瘤藥物的百濟神州以4000萬美元+5億美元里程碑金額的價格引進了Assembly Biosciences的3款抗乙肝病毒藥物,正式加入戰局。

● 2020年8月28日,專注于開發靶向RNA的反義寡核苷酸藥物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx在治療慢性乙肝患者的2期臨床試驗中獲得的積極結果,葛蘭素史克將獲得這兩款在研療法的研發和推廣,Ionis將獲得高達2.62億美元的里程碑付款和相應的銷售分成。

● 2020年8月28日,Arrowhead與合作伙伴強生宣布其RNAi療法JNJ-3989(一款皮下注射,特異性靶向肝臟遞送的RNAi療法)與一種核苷(酸)類似物抗病毒療法聯用,在治療慢性乙肝患者的2期臨床試驗中的積極結果。

繼丙肝之后,是否乙肝的功能性治愈時代即將來臨?在逐漸激烈的研發競賽中,哪些產品最有可能突出重圍機會,瓜分百億級市場?本文概述了乙肝市場以及內外研發布局,以展望未來這一領域的研發趨勢。

全球乙肝市場:患者池巨大,中國成為世界上最大市場

據估計世界衛生組織統計,全世界有2.57億慢性乙肝病毒感染患者,而其中只有450萬的患者得到相應的治療【1】。中國有9000萬乙肝患者,約占全球總數的1/3,是世界上最大的乙肝市場,其規模預計將于2024年達到14億美元,占全球份額的47.2%。中國乙肝市場規模及用藥需求巨大,未來將繼續保持高增長態勢。


▲圖一:全球成人HBV感染分布

圖片來源:CDC

在世界范圍內,約80%的肝細胞癌病例由乙肝感染造成。2017年中國十大死亡原因中,肝癌排到第五名。

乙肝病毒簡介

乙肝病毒顆粒由包膜和核衣殼兩部分組成,包膜含乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、糖蛋白和細胞脂肪。核衣殼包括核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)、環狀雙股HBV-DNA和DNA聚合酶。因此,乙肝病毒共有三種抗原成分:表面抗原(HBSAg)、核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBSAg),被人體免疫系統識別后產生相應的抗體:抗- HBs(HBsAb)、抗-HBc(HBcAb)、抗-HBe(HBeAb)。


▲ 圖二:乙肝病毒結構

(圖源:Graham Beards)

乙肝病毒的生命周期及治療靶點

乙肝病毒通過HBsAg與宿主肝細胞表面受體NTCP結合,將無包被的病毒顆粒核衣殼轉運到細胞核中,釋放雙鏈的松弛環狀DNA(rcDNA),并在DNA聚合酶的作用下, 轉換為共價閉合環狀的超螺旋DNA (cccDNA)。cccDNA有高度的穩定性,在細胞核內可以維持數月至數年,是病毒復制、感染細胞的核心。病毒利用cccDNA轉錄出前基因組RNA(pgRNA),pgRNA可反轉錄出rcDNA形成新的病毒顆粒。成熟的核衣殼要么循環回到細胞核中以維持cccDNA池,要么與包膜蛋白一起包裝并作為感染性病毒粒子輸出【2】。

相應的,乙肝的治療靶點有病毒入侵、cccDNA、病毒mRNA、核衣殼組裝、病毒包裝及排出、免疫調節等。


▲圖三:乙肝病毒生命周期與治療靶點

(圖源:Fanning et al.)

現有乙肝療法:只能抑制,無法根治,需終生用藥

目前市場上乙肝藥物主要包括兩種:核苷(酸)類似物(NA)和干擾素。目前臨床上使用更多的是NA藥物。NA通過與天然核苷競爭,抑制病毒聚合酶從而阻斷病毒核酸的合成。干擾素價格昂貴,需要肌肉注射且具有較多不良反應,其市場逐漸萎縮。

常見NA類乙肝藥物主要有恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定、替諾福韋等。由于恩替卡韋和替諾福韋出色的安全性和耐受性,被《2017 EASL(歐洲肝臟研究學會)最新乙肝指南推薦要點》列為乙肝治療的一線藥物,在國外抗乙肝病毒藥物市場上占據巨大的份額。


▲圖四:主要抗乙肝藥物的海外銷售額

(圖源:美柏醫健整理)

在中國NA類藥物同樣是主流用藥,約占乙肝用藥市場的80%。2012-2017 年CFDA共批準了47種NA類乙肝肝藥物,其中拉米夫定6種,阿德福韋20 種,恩替卡韋13 種,替比夫定1 種,替諾福韋6 種。

市場占有率恩替卡韋一枝獨秀。2016年國內抗乙肝病毒藥物總體市場已達到162億元規模,而恩替卡韋在市場份額上就占據了半壁江山,已成為國內NA類抗病毒藥物主力產品。

國內已有多家藥企通過恩替卡韋的一致性評價,原研藥的市場占有率不斷被沖擊。恩替卡韋品牌TOP3分別是正大天晴藥業集團的潤眾、上海施貴寶的博路定、江西青峰藥業的維力青【3】。

替諾福韋是由吉利德公司開發的產品,在國內上市較晚,盡管目前份額較小,但增長迅速前景可觀。目前國內已有有成都倍特等多家藥企通過一致性評價,勢必將帶來國內市場格局的重組【4】。而替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯因其安全性和耐受性方面的限制,市場份額正在逐步萎縮。


▲圖五:2016年國內NA類乙肝藥物銷售占比

(圖源:美柏醫健整理)

然而,無論干擾素還是NA都仍停留在抑制HBV復制,治愈幾率極低,停藥后短期內復發的可能性非常大,遠遠未達到功能性治愈。

正如EnvisionRxOptions首席醫學官H. Kelley Riley所說,目前使用抗病毒藥進行的乙肝治療主要以減少肝臟損害并延長患者生存期為目標,并且可能需要終身藥物治療。因此,開發更為有效的慢性乙肝治療藥物迫在眉睫。


▲圖六:當前主流藥物無法功能性治愈乙肝

(圖源:美柏醫健整理)

乙肝新藥研發:國際藥企強勢布局,國內藥企迎頭趕上

相比艾滋病和丙肝的抗病毒藥物的蓬勃發展,乙肝藥物稍顯遜色。近三十年來,通過FDA批準的抗乙肝藥物的只占全部抗病毒藥的10%左右【5】。


▲圖七:1987-2017年間FDA批準的的抗病毒藥物分布

(圖源:美柏醫健整理)

近年來隨著抗病毒藥物技術的發展,乙肝功能性治愈的時代似乎越來越近,各大藥企面對這個巨量市場,紛紛加入戰局,一時間硝煙四起。

在研熱點藥物目前集中在以下幾類:衣殼抑制劑、RNAi和反義RNA類藥物、進入抑制劑及治療性疫苗等等。其中衣殼抑制劑、RNAi和反義RNA類藥物和治療性疫苗是最熱門的乙肝新藥開發方向。

1.RNAi和反義RNA類藥物

RNAi是指由雙鏈小RNA誘發的同源mRNA高效特異性降解而使得蛋白表達受阻的現象。反義RNA是指與mRNA互補后,能抑制相關基因的表達的RNA。目前,有多家藥企正在利用RNAi和反義RNA技術開發治療慢性乙肝的藥物。

比較而言,國外藥廠布局早,幾家國際巨頭如強生、葛蘭素史克、羅氏,早已通過與其他藥企合作來搶占賽道,目前這幾家公司的臨床試驗也已步入后期。而國內藥企起步較慢,目前在這個類別的玩家較少,值得關注的有騰盛博藥和舒泰神。


▲圖八:RNAi和反義RNA類乙肝藥物研究進度

(圖源:美柏醫健整理)

(1)強生 & Arrowhead:JNJ-3989

JNJ-3989是一種針對肝臟的皮下注射抗病毒藥物,旨在通過RNAi機制治療慢性乙型肝炎。在剛剛結束的歐洲肝病研究學會(EASL2020)上,Arrowhead與合作伙伴強生公布了JNJ-3989與NA雙聯療法治療慢性乙型肝炎的2期臨床數據。

結果顯示在最后一次JNJ-3989給藥后的48周,39%的患者表現出持久應答(HBsAg下降≥1 log10IU/ mL)。所有隊列中均觀察到HBV RNA、HBeAg和HBcrAg的降低。每4周一次,總共3次的JNJ-3989在劑量為400mg時耐受性良好,并且具有長期安全性。這些結果支持對JNJ-3989 + NA聯合療法進行更長治療時間的評估,有望為乙肝患者提供功能性治愈【6】。

與此同時,一項關于JNJ-3989、JNJ-6379(強生另一款在研乙肝藥物)、NA三聯療法的臨床2期試驗也在進行中。JNJ-6379是一款衣殼抑制劑,通過誘導有缺陷的衣殼的組裝而破壞HBV的生命周期。JNJ-3989、JNJ-6379、NA的靶點不同,三者的聯合使用將從各個階段遏制HBV,效果令人期待。


▲圖九:JNJ-3989治療機制

(圖源:Edward Gane)

(2)Ionis & 葛蘭素史克:葛蘭素史克3228836

2020年8月,Ionis和葛蘭素史克合作研發的反義RNA乙肝藥物葛蘭素史克3228836也公布了臨床2期結果:與安慰劑相比,葛蘭素史克3228836能夠在治療4周后降低兩種慢性乙肝感染的生物標志物:HBsAg和HBV DNA。

該試驗涉及四名先前接受抗病毒藥治療的乙肝患者和十二名未接受HBV藥物治療的乙肝患者,兩組中有六名患者在29天后HBsAg水平降低了3.0log10 IU/ml或更高。

盡管結果仍在初步階段,葛蘭素史克高級副總裁Christopher Corsico表示,“試驗結果是朝著慢性乙型肝炎患者的功能性治療邁出的潛在一步?!痹摨煼▽⒃?b期計劃中進行測試,該試驗將于年底前開始【7】。

(3)Dicerna & 羅氏:RG6346

RG6346是Dicerna與羅氏合作開發的乙肝RNAi藥物。在小鼠HBV模型中,RG6346可使循環中的HBsAg降低99.9%以上,表明該化合物可導致HBsAg的長期清除。

在正在進行的臨床1期概念驗證試驗中,RG63461.5、3.0和6.0 mg/kg給藥組的HBsAg分別在結束降低了1.39、1.80和1.84 log10IU/ mL。且未出現不良反應。

(4) Vir & Alnylam& 騰盛博藥:VIR-2218

VIR-2218是一款用于功能性治愈慢性乙型肝炎病毒感染的RNAi皮下注射劑。VIR-2218旨在沉默所有10種HBV基因型的cccDNA和整合DNA中的所有HBV轉錄物。目前騰盛博藥已引進VIR-2218并提交臨床申請。

在EASL2020上,Vir/Alnylam提供了VIR-2218在慢性乙肝患者中進行的2期試驗數據。研究納入了接受NA治療的乙肝患者,結果顯示在進行中的24名慢性乙肝患者的試驗中,無不良事件,所有劑量組均觀察到HBsAg水平大幅下降。50 mg劑量水平的患者中,第12周的HBsAg水平出現最大程度下降,比基線水平平均下降1.5 log10IU/ mL。值得注意的是,在該隊列中,直到第28周,HBsAg的下降仍為1.0 log10IU/ mL【8】。


▲圖十:VIR-2218注射顯著降低HBsAg水平

(圖源:Edward Gane)

(5)舒泰神:STSG-0002

STSG-0002注射液為北京舒泰神自主研發的通過RNAi機制阻斷HBV病毒復制的抗乙肝藥物。在采用HBV轉基因小鼠模型進行的臨床前有效性研究中,STSG-0002注射液在給藥后7天即表現出對血清中HBV DNA滴度的明顯抑制效果。與恩替卡韋的比較實驗中,STSG-0002注射后天即出現血清中HBsAg和HBeAg的顯著下降,而恩替卡韋組的HBsAg和HBeAg與空白組對比無明顯差異。

2. 衣殼抑制劑

HBV衣殼蛋白在病毒的復制和穩定性中具有多種功能。衣殼抑制劑通過誘導有缺陷的衣殼的組裝而破壞HBV的生命周期。在這個類別中,國內藥企數量多,既有自主研發,又有與國際藥企合作的項目。比如,今年7月百濟神州與Assembly就Assembly的3款衣殼抑制劑在中國達成合作。


▲圖十一:衣殼抑制劑類乙肝藥物研究進度

(圖源:美柏醫健整理)

(1) 東陽光: Morphothiadin (GLS4)

GLS4是東陽光自主研發的國產衣殼抑制劑。臨床數據顯示,GLS4(120或240 mg)和利托那韋(100mg)的聯合使用(分別為A組和B組)對抑制HBV有顯著效果。在A和B組中,治療28天后HBV DNA的平均下降為-1.42和-2.13 log10 IU/mL;pgRNA分別為-0.75和-0.78 log10 IU/mL; HBsAg分別為-0.06和-0.14 log10 IU/mL; HBeAg分別為-0.23和-0.5 log10 IU/mL9。


▲圖十二:GLS4和利托那韋聯用可以顯著降低HBV DNA和pgRNA

(圖源:參考文獻【9】)

(2)強生:JNJ-6379

JNJ-6379是強生開發的一款衣殼抑制劑。在EASL2020上,強生公布了期臨床試驗數據。結果顯示JNJ-6379與NA聯合使用能有效抑制HBV DNA和RNA。在未經治HBeAg陽性患者中,75mg JNJ-6379+NA和250mg JNJ-6379+NA 治療組患者的HBV DNA較基線下降5.53和5.88log10 IU/mL,明顯高于NA+安慰劑組5.21log10 IU/mL。JNJ-6379+NA治療的患者中有35%的HBsAg下降超過0.3 log10 IU/mL ,而NA+安慰劑組僅有13%的患者HBsAg下降超過0.3 log10 IU/mL。

因疫情原因,強生決定終止JNJ-6379單藥療法,將更多精力投入到聯合療法的開發【10】。


▲圖十三:JNJ-6379與NA聯合使用能有效抑制HBV DNA

(圖源:EASL2020)

(3)Assembly/百濟神州: ABI-H0731、ABI-H2158和 ABI-H3733

Assembly公司目前擁有3個臨床階段的HBV藥物(ABI-H0731、ABI-H2158和 ABI-H3733)均為衣殼抑制劑。在2期臨床試驗中,第一代抑制劑ABI-H0731與NA聯合應用具有良好的耐受性,與單獨使用NA治療相比,在降低HBV DNA和pgRNA方面顯示出更高的抗病毒活性。在聯合使用的第二周,pgRNA水平的顯著下降,由于cccDNA是pgRNA的唯一已知來源,因此pgRNA水平的進一步下降可能表明cccDNA池的減少【8】。

第二代抑制劑ABI-H2158在I期臨床試驗中表現出了較好的安全性數據和抗病毒活性。

2020年7月,Assembly公司和百濟神州宣布雙方已就 Assembly的這3款HBV藥物在中國達成合作。根據協議條款,Assembly 將授予百濟神州 ABI-H0731、ABI-H2158 及 ABI-H3733 在中國(包括港澳臺地區)獨家開發和商業化的權利。

3. 治療性疫苗

治療性乙肝疫苗適用于已感染乙肝病毒的乙肝患者。通過刺激乙肝患者的特異性免疫應答達到治療目的。目前國內藥廠僅有遠大賽威信和天士力在此領域有所布局。


▲圖十四:乙肝治療性疫苗研究進度

(圖源:美柏醫健整理)

(1)Transgene&天士力: T101

T101是一種病毒載體,表達三種乙肝病毒的特異性抗原。它是目前在北美進行臨床試驗的TG1050的中國對應物。由法國Transgene公司與中國天士力醫藥集團合作在中國開發。1期臨床結果表明T101的可以在接種2周后快速誘導病毒特異性T細胞免疫應答,并且持續至少12周。接種后第4周,T101組的HBsAg水平平均下降約為22%。目前進入第2期臨床試驗階段。

(2)遠大賽威信: TVAX-008

TVAX-008為南京遠大賽威信生物醫藥有限公司研發的一種治療性乙肝疫苗。TVAX-008利用多靶點HBsAg和HBcAg聯合CpG佐劑,其中 HBsAg/HBcAg 促進體液免疫,恢復Th1/Th2平衡;CpG激活B細胞和pDC的TLR9,誘導針對乙肝病毒的細胞免疫。臨床前研究表明,TVAX-008 在 C57BL/6在不同血清型HBV轉基因小鼠和免疫耐受小鼠中同樣可產生強烈的體液和細胞免疫應答,并突破免疫耐受,HBsAg清除可達 98%以上。

2020年7月,TVAX-008正式獲批開展人體臨床試驗。

抗乙肝市場硝煙四起,國內企業如何破局?

通過上文的介紹不難發現,在乙肝這個巨量市場面前,國際藥企紛紛摩拳擦掌,通過自主研發或是建立合作項目,不斷擴充自己的管線資源。比如強生、羅氏等國際巨頭都在不同的靶點藥物上添磚加瓦。

中國是世界上最大的的乙肝市場,但國內藥企在抗乙肝藥物的研究進度,管線資源上都稍顯落后。不過近期來,我們也看到了國內藥企通過合作,引進的方式將先進的項目帶入中國。最好的例子就是百濟神州將研發管線從癌癥拓展至肝臟疾病,宣布與Assembly Biosciences的合作。不難看出國內藥企對乙肝市場的關注和野心。那么想要在這個賽道上后來居上,國內藥企需要關注以下兩點:

1. 加強自我研發能力,推進新靶點藥物的研究。

目前抗乙肝藥物的靶點眾多,哪一個靶點藥物能率先達到功能性治愈乙肝的終點還是未知。在重要的熱門靶點如RNAi和反義RNA類藥物上,國內企業存在感嚴重不足,如果自身研發技術無法及時跟進,后期將有被國外企業壟斷市場的風險。在目前國內制度改革鼓勵創新發展的潮流下,國內藥企需要提高對國際研發風向的敏銳度,提高自主研發的能力。

2. 重倉聯合療法,通過與海外先進平臺合作,引進不同靶點在研藥物。

從目前的趨勢來看,實現乙肝功能性治愈最大的希望在于聯合療法。通過狙擊HBV不同的生命周期活動來抑制HBV的復制,達到事半功倍的效果。比如強生在研的三聯療法:JNJ-3989、JNJ-6379、NA三管齊下抑制HBV。國內企業若能通過與海外藥企平臺合作,引進不同的靶點項目,重點發展聯合療法,將很有可能搭上功能性治愈HBV的快車。

目前在各個靶點上都有值得關注與合作的項目:

RNAi和反義RNA類藥物

(1)Arbutus:AB-729

AB-729是一種針對肝細胞的皮下注射RNAi藥物,使用新型共價結合GalNAc遞送技術,可抑制病毒復制并減少所有HBV抗原。目前在1期臨床研究中,AB-729在單劑量60 mg時第12周可導致HBsAg平均下降約1 log10 IU/mL。在第12周時,受試者中最小的HBsAg降幅為-0.62log10 IU/mL,最大為-2.14 log10 IU/mL。


▲圖十五:AB-729可降低HBsAg

(圖源:Arbutus)

(2)Benitec:BB-103

Benitec是一家成立于1997年的澳大利亞生物技術公司。它致力于使用DNA指導的RNA干擾技術開發基因沉默療法,以治療慢性和危及生命的疾病。BB-103是該公司的一款抗乙肝藥物。在嵌合小鼠模型中,恩替卡韋單藥治療導致HBVDNA和HBsAg分別下降2.63 log和0.46 log,而單劑量BB-103與恩替卡韋聯合使用可使血清HBV DNA下降3.72 log,HBsAg 下降2.14log9。


▲圖十六:BB-103與恩替卡韋聯合使用可降低HBsAg

(圖源:Benitec)

衣殼抑制劑

Enanta:EP-027367

Enanta是一家專注于開發小分子藥物用于治療病毒感染的公司。EP-027367是該公司的一款抗乙肝在研藥物。EP-027367能體外調節HBV衣殼裝配并阻斷病毒pgRNA衣殼化。在人類肝臟嵌合小鼠模型中,將EP-027367以50,100和200mg/kg BID持續28天,HBV DNA水平從基線分別降低了2.2、2.7和3.0logs。


▲圖十七:在嵌合小鼠模型中EP-027367可降低HBVDNA

(圖源:ESAL2018)

治療性疫苗

(1)Altimmune:HepTcell

HepTcell是一種由九種合成的HBV衍生肽組成的免疫治療產品,這些肽通過IC31(一種基于TLR9的佐劑)配制而成。HBV肽旨在驅動具有多種遺傳背景的患者針對所有HBV基因型的T細胞應答。在英國和韓國進行的1期臨床研究中,HepTcell與NA聯用可導致針對HBV抗原的強力T細胞反應,沒有證據表明存在免疫介導的不良事件。Altimmune近日宣布,FDA已批準其2期臨床試驗。


▲ 圖十八:HepTcell療法

(圖源:Altimmune)

(2)AiCuris:AIC649

AIC649是一種專有的滅活副痘病毒(iPPVO)。它可以誘導自然的、自我限制的免疫反應,已知可誘導免疫反應和土撥鼠肝炎表面抗原(WHsAg)丟失并誘導抗WHsAg抗體,這表明AIC649可在CHB患者中實現功能性治愈。臨床1期試驗已證明AIC649的單次靜脈注射劑量在所有劑量組中都是安全且耐受性良好的。并且AIC649導致了IL-1b、IL-6、IL-8和IFN-γ的升高和IL-10的降低,成功激活免疫反應【10】。

除了其抗病毒活性外,AIC649還可以預防和改善肝臟纖維化,并具有強大的抗腫瘤特性。AIC649目前開放供合作。


▲圖十九:AiCuris

(圖源:AiCuris)

(3)Inovio:INO-1800

INO-1800是由Inovio公司開發的用于治療乙型肝炎病毒(HBV)感染的DNA免疫療法。臨床1期結果表明INO-1800安全性、耐受性良好。且能誘導產生識別乙型肝炎病毒關鍵組分的特異性T細胞,包括CD8 +殺傷性T細胞,以及抗病毒細胞因子(如干擾素γ)。

Inovio總裁兼首席執行官J.Joseph Kim博士說:“我們的乙型肝炎免疫療法試驗結果清楚地證明了INO-1800作為免疫療法的潛力,INO-1800推動了所有隊列中HBV特異性殺傷T細胞的產生。我們將INO-1800視為抗HBV聯合療法的關鍵免疫療法成分。我們已經與幾個潛在的合作伙伴進行了討論,并希望通過合作或伙伴關系進一步改進該產品?!?/p>


▲圖二十:Inovio

(圖源:Inovio)

結語

乙肝作為超級適應癥,市場巨大。成為全球多家藥企爭奪之地,各種靶點藥物技術突飛猛進。相信隨著對病毒機制的深入了解,不遠的將來慢性乙肝感染將被根治,人類在與病毒的抗爭中必將再下一城。

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