寫意人物丨王?。郝妹朗?,在人類基因的海洋中尋找腫瘤免疫突破的歲月
2019/10/12
2019年,耶魯大學陳列平教授研究組關于Siglec-15和FGL1兩個全新的抗腫瘤免疫靶點的研究在生物醫藥行業引起轟動。作為操刀這兩個新靶點的第一作者和陳列平教授的資深弟子,沉隱多年的王俊博士開始進入大眾視野。

2019年,耶魯大學陳列平教授研究組關于Siglec-15和FGL1兩個全新的抗腫瘤免疫靶點的研究相繼在全球著名學術雜志《Nature Medicine》和《Cell》發表,在生物醫藥行業引起轟動。

作為操刀這兩個新靶點的第一作者和陳列平教授的資深弟子,沉隱多年的王俊博士開始進入大眾視野。


王俊博士

師從腫瘤免疫領域巨擎陳列平教授,在旁人看來頂著巨大的光環,科研之路似乎應是一帆風順,然而在兩項重磅研究見刊之前,王俊博士在美國十年博后生涯卻基本無任何文章發表。

全新分子探索的背后是一次次失敗的掙扎和懷疑,中間的放棄或堅持,是怎樣的一段歷“煉”?

10月30日-11月1日,同寫意將匯集近兩百位一線一流專家,安排一天主論壇和一天半7個平行分論壇,在蘇州凱賓斯基大酒店舉辦同寫意成立15周年全球生物醫藥前沿技術與政策法規盛大會議。美國紐約大學研究員王俊博士受邀作為本次大會分論壇一“抗體藥物發現與創新:未來我們能做什么”的聯合策劃人之一,并展開主題演講“FGL1/LAG-3:一種新的腫瘤免疫逃避通路”。

01 如果不是陳列平教授,我不會學免疫學

2004年的夏天,從南京工業大學生物化工專業臨近畢業的王俊,決定從生物工程下游技術轉向基礎生物科學。

他用一封長達八頁的手寫信,闡述了自己從小到大對科學的理想,對科幻的癡迷,其真情實感打動了中國科學院生物物理研究所(IBP)的畢汝昌教授,得到了一份難得的實習機會。

彼時IBP以蛋白質結構解析見長,感染與免疫中心也剛剛成立,并從海外邀請了陳列平、劉勇軍、傅陽心、蘇立山、劉陽等七位著名華人免疫學家組建海外團隊,回國招收學生聯合培養。一次機緣巧合的學術報告中,王俊遇到了自己后來的導師陳列平教授。

1999年,陳列平教授實驗室首次克隆人類B7-H1(PD-L1)并鑒定其T細胞調節功能(Nature Medicine,1999),在后面的幾年內,又陸續鑒定了B7-H2、B7-H3和B7-H4等免疫調節分子,這些發現深刻影響了腫瘤免疫領域后來的藥物研發方向。

“那時教授在講B7-H4,有趣的是我在IBP聽了無數的報告,基本上都能聽得懂,但他講的東西我什么都不懂,卻覺得十分有意思“。

回憶起這段與恩師初始的趣事,王俊直言自己當時甚至不知道臺上的老師就是腫瘤免疫領域大名鼎鼎的陳列平教授。

因為聽不懂,所以提出留下參加報告后的座談會。恰逢那次也是陳教授回國招生,于是他就成了陳教授在IBP的第一批學生(和王盛典教授聯合培養),自此踏入了免疫領域。


王俊博士與導師陳列平教授

21世紀初,是全球免疫治療遇冷的時候。在陳列平教授和王盛典教授的指導下,王俊選擇了中國特色的乙肝方向開始了他免疫生涯的啟程,希望解決乙肝病毒的基礎免疫學問題:如何用免疫調節的辦法打破乙肝病毒的T細胞肝臟免疫耐受。

他花了四年半的時間完成了碩博的工作,用一個HBV轉基因小鼠模型意外的發現了如今腫瘤免疫行業大熱門的4-1BB抗體肝臟毒性的現象,并首次建立了一個真正模擬臨床表征的,由T細胞引起的肝炎到肝癌轉化的動物模型,至今仍被很多實驗室使用。

提及博士期間的研究,王俊表示這與他在IBP接受的訓練密不可分:IBP感染與免疫中心的七位世界級海外免疫專家輪番精心指導,以及IBP聯合導師的手把手教學,這種高水準,開放的培養模式,不亞于在當前美國頂尖高校的訓練。

02 春風化雨 十年磨劍

2009年初,王俊前往美國開始他的博士后研究。

從上個世紀九十年代開始,陳列平教授就以他在腫瘤免疫領域里的獨到見解和堅韌的毅力,鑒定PD-L1/PD-1,4-1BB等通路在腫瘤免疫中的重要作用并推動了其在免疫治療中的應用。

早年,抗4-1BB的刺激性抗體在動物實驗中抗腫瘤效果非常好,甚至有些時候優于抗PD-1抗體。

然而也正是2009年初,兩種療法的臨床數據初步結果顯示,PD-L1/PD-1療法富有成效而且副作用也比較??;不少病人的腫瘤得到很好的控制并且生存期得到很大的延長,逐漸引起了全世界的關注和轟動;并成為全球藥企競相研發的藥物靶點;然而抗4-1BB抗體卻在人體具有比較嚴重肝臟毒性不得不在當時終止臨床實驗。

兩種療法在臨床前和臨床后表現出的很大差異也引起陳列平教授課題組對免疫治療靶點機理的深入思考,再加上抗PD-L1/PD-1療法也只是對20~30%的腫瘤患者有效,自此,尋找一些潛在的免疫療法新靶點就成了王俊的博士后課題。

? 2009-2010年兩年的時間內,王俊克隆和表達 一個個新基因,一個個進行篩選均以失敗告終。最后克隆出了一個功能未知的新分子——Siglec-15。后續的多年潛心研究(和孫靜瑋博士合作)表明這是一種不依賴于B7-H1/PD-1途徑的新型免疫抑制分子。

? 2011年初,王俊跟隨陳教授從約翰霍普金斯大學醫學院去了耶魯大學醫學院。為了繼續尋找潛在的免疫療法新靶點,繼續完善并創建新的基因組篩選平臺。每天的工作就是繼續找靶點、克隆基因、做蛋白、不停的篩選以及提出新的假說。

? 2011年下旬,王俊克隆出了纖維蛋白樣蛋白1(FGL1),后來證實了FGL1是一種獨立于MHC-II的LAG-3的主要功能配體,揭示了又一種新的免疫逃避機制。

? 2014年,歷時近5年,全基因組新分子篩選平臺終于基本建好。但不久,王俊暫停了大張旗鼓的新靶點篩選,選擇了深挖一兩個項目(Siglec-15和FGL1),鉆研其生物學機制以及轉化潛能。

? 2015年,輔助陳列平教授成立NextCure,開始和公司合作開發Siglec-15單克隆抗體(NC318),進行機制研究,以及推進人體腫瘤免疫治療臨床試驗的開展。而FGL1的項目則選擇和Boehringer Ingelheim合作,雙線并進。

? 2019年,Siglec-15(Nature Medicine,2019)和 FGL1/LAG3(Cell,2019)研究成果相繼見刊,王俊終于在這一年迎來自己文章的收獲期,并開始被大眾熟知。

※ NC318的first in human臨床實驗于2018年下半年在美國開始,目前一期臨床臨近結束。而NextCure也于2019年5月在納斯達克上市。



篩選平臺示意圖

03 媲美PD-1的Siglec-15?

Siglec-15的研究結果發表之后,媒體渲染用媲美PD-1來形容Siglec-15。

Siglec-15有何“魔力”?王俊博士向我們介紹,他們最初發現Siglec-15的蛋白質序列分析顯示其細胞外結構域包含一個免疫球蛋白可變區(IgV)和一個2型恒定區(IgC2),與B7基因家族成員(比如PD-L1)有30%以上的相似性,暗示了Siglec-15與B7基因家族關系密切,可能與B7家族成員一樣,具有免疫調節功能。

進一步的實驗證明,Siglec-15通過依賴IL-10發揮抑制功能,其單克隆抗體α-S15也的確能阻斷Siglec-15對抗原特性T細胞的抑制作用,且免疫抑制不依賴于B7-H1/PD-1途徑,這就為當前免疫治療無響應,尤其是對anti-PD-1/PD-L1治療不響應的患者提供了新的候選方案。

談到Siglec-15是否能媲美PD-1這一說法,王俊博士表現得很是冷靜。

“免疫逃逸機制是理解腫瘤細胞和免疫細胞之間相互作用的關鍵點。這些分子存在于T細胞上,也會存在于其他免疫細胞比如NK和巨噬細胞上。Siglec-15就是這樣一個主要在巨噬細胞上的新靶點。它和PD-1是兩個東西,它們在不同生物過程中發揮作用,具有不同的機制,不好直接比較;而且不到臨床最后誰都不知道最終效果到底如何”。

后續怎么樣去發現更多這樣的靶點,以及藥物聯用的內在邏輯,這些是腫瘤免疫領域很重要的方向。


Siglec-15,Nature Medicine,2019

04 NextCure的新模式

Siglec-15能引起業界不小反響的另一個原因是對該分子驚人的藥物研發速度。

王俊博士參與研發Siglec-15單克隆抗體α-S15(NC318)的進程,對業界來說也許是一個很好的范例。

早在2018年10月,NC318的臨床1/2期研究(NCT03665285)就已經開始招募患者了,適應癥為多種實體瘤,包括肺癌、子宮癌、頭頸癌等;而那時論文還在審稿階段,沒有發表。

直到今年三月論文在Nature Medicine發表,而此時NC318的一期臨床已經進行一半。

這種先推臨床,后發表論文的模式在國內十分罕見。在國內,如果有公司對最新的科學研究感興趣,是等成果寫成文章,經過同行評議,發表之后才有可能發生。

然后企業經過和學校協商引進專利授權,期間可能要等上十多年產品才能上臨床。這也是國內學術界與產業界之間存在的一道轉化的鴻溝。

談及國內學術成果轉化,王俊博士表示出些許擔憂。

“目前中國許多生物制藥公司只關注后期開發、產業化,而不大重視基礎研究。如果只從國外License一個項目回來,不去做背后更深層次的機理研究,對于創新藥來說很難做成,也會造成產品高度同質化”。

美國有相對成熟的轉化系統,學術界專注做研究,小型的初創公司去做轉化型的研究,然后有大公司來買單繼續做產業化推向市場,這是一條成熟的生態鏈。

所以很多大公司看似沒有去做早期的研究,其實也有創新的產品出現。

而Nextcure和耶魯的合作,是一種學術界和工業界齊頭并進的新模式。在Siglec-15單克隆抗體(NC318)研發過程中,Nextcure和耶魯實驗室是一起研究機理的,雙方實驗的最新數據也是共享的。

“每兩周一次的交流會,雙方都把Siglec-15當成自己的孩子,研發進行到每一步大家都很明確,任務也比較清晰。這種獨特的合作模式也使得Siglec-15項目走的很快”。

還有,王俊表示雖然早期大家都不知道Siglec-15有多好,但都還是靜下心來愿意一起去嘗試和探索。很多事情急不來,嘗試和探索是一個好的研究心態。


NextCure

05 尋找新的免疫靶點就像在人類基因組里面釣魚

回顧這段摸著石頭過河的過往,王俊博士不勝唏噓。旁人看來風景無限,但背后的掙扎和自我懷疑,只有自己知道。

剛進耶魯的前幾年,王俊也走了很多彎路。那時篩選平臺還沒搭好,不知取舍,心態比較著急,經常被一些不重要的東西給纏了進去,就連Siglec-15這個靶點也差點被勸阻放棄。一次次的實驗失敗,異常難熬。

是什么支撐他一路走下來?王俊向我們分享了他的三個重要精神支柱。

第一是他對科研的著迷以及執著。為了搞明白一個問題,廢寢忘食是經常的事。

第二是恩師陳列平教授在精神上的鞭策。

談及自己的導師,王俊博士神情中盡是感恩和尊敬?!坝卸床炝?,有決心,有耐心,一輩子做好一兩件事情,頂級的科學家,難得的學術和工業思維兼具的一個人”。

“好的科學只是在現有的階段往前走那么一點點就行,但一定是得往前走?!边@是陳教授初遇王俊的一句話,卻也是對其科研態度影響一生的話。

此外,多年鉆研的愛好也成為了他的一個重要支柱。在科研做的痛苦的時候,他就經常去海邊扔石頭,進而開始喜歡上了釣魚。

如何收獲一個良好的研究者心態,采訪的最后,王俊用自己學習釣魚的故事做出了一些有趣的分享。

在耶魯大學附近的長島海灣里有一種魚叫海鱸魚,這種魚在美國東岸非常有名,所有釣魚者都想釣這種魚,但是難度非常高。此外,這種魚只有釣到28英寸以上的,政府才允許你帶走,小的海鱸魚是不能帶走的,必須得放回水里。

“我從想做這樣的事情到釣到第一條可以帶走的keeper海鱸魚花了整整三年的時間,中間想了各種各樣的辦法,利用周末研究這種魚的習性,釣魚的時間、地點、溫度、氣候,路亞(lure)的種類、重量、顏色,調整各種裝備甚至是手的抖動方式等等。有一天終于釣到了,非常大,而且和朋友一下釣到三條”。

大魚一次次在激蕩的水花里被拉出水面,伴隨著的是巨大收獲的愉悅心跳。自此之后王俊就把那張照片貼在工作的地方,覺得非常有成就感”。

尋找新的免疫靶點就像在人類基因組里面釣魚,魚群聚集的好釣點通常沒那么好找,需要披襟斬棘,趟深水,過泥淖;有時海釣時,風浪過大還可能會在海上翻船流落孤島。

不過因為釣魚,看過朝陽靜靜地在船頭升起,清冷平靜的湖面和血色的天邊相接;看過夕陽霞光萬丈,金色的海浪波光粼粼;看過流星在湖邊那棵樹頭上墜落,野鴨在孤月影照的蘆葦蕩里驚叫著飛起。這一切,潮起潮落,云淡卷舒,內心很容易平靜下來。

釣魚如此,做科研亦是如此。

深研甚至開創新方法新方向,需要有耐心,需要靜下心去仔細琢磨;也更需要有激情、有開拓精神。


王俊博士與三年上鉤的“海鱸魚”

后記

2019年8月,王俊博士正式加入紐約大學(New York University,NYU)Langone Health,開始了自己的獨立研究生涯。

在這里我們也期待這位華人科學家新秀可以在腫瘤免疫領域有更多新的發現,有更好的轉化成果,造福全球腫瘤患者。

王俊博士美國紐約大學研究員 王俊曾是耶魯大學免疫學系、耶魯大學癌癥中心陳列平教授實驗室的助理研究員。

他在腫瘤免疫領域有超過十年的學術培訓。王俊博士曾在約翰?霍普金斯大學和耶魯大學先后進行博士后訓練,此前他在中科院生物物理所獲得免疫學博士學位。

他的研究興趣在于發現和理解新的受體和配體在免疫調節過程中的功能以及如何最好地利用它們,成為癌癥免疫療法的潛在靶點。

近些年,王俊開發了數個基因組水平篩選平臺對工業界產生了價值,為新銳生物技術公司 NextCure打下基礎。他發現數個first-in-class靶點,如Siglec-15、FGL1/LAG3,代表了新的腫瘤免疫逃避機制,為癌癥免疫治療提供了新方法。目前針對Siglec-15通路的人體臨床試驗正在美國進行。

參考文獻:

1. Jun Wang et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nature Medicine, 2019

2. Jun Wang et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3, Cell ,2019

3. 華人抗體:Siglec家族--腫瘤免疫療法新方向

4. 預防界:媲美PD-1,跨時代新藥Siglec-15單抗橫空出世!

5. 藥明康德:專訪陳列平教授:說到免疫治療,我有些不同看法

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