寫意人物丨盧宏韜:腫瘤免疫IO 2.0革命才剛剛開始!
2019/10/12
盧宏韜深諳好的團隊是做藥的靈魂。同熱衷于新藥研發,作為中國醫藥領軍人物之一的杜瑩博士當時正準備從投資界重回企業界,再創輝煌。


上世紀80年代,當他還是一名學子,聽到老師說“21世紀是生物學的世紀”,便一心扎在了生物學的天地中出不來,如今,他已成為藥物開發領域擁有超過20年豐富經驗的免疫學大神,行業里關于盧宏韜的傳說一直存在。

1991年,留學美國,耶魯大學期間師從美國著名免疫學家Dr. Richard Flavell院士;2008年回國,剛過到40歲不久的他成了GSK首任全球神經免疫部門負責人;2014年與杜瑩博士,聯合創立了再鼎醫藥,助力再鼎三年納斯達克上市;2017年,選擇高光時刻離開,與紀曉輝聯合創立了科望醫藥。

10月底,同寫意將舉辦15周年全球生物技術前沿千人大會,匯集百余位一線一流專家。盧宏韜博士受邀作為本次大會中“抗體藥物發現與創新”分論壇的主席及總策劃參加,并展開主題演講。

01 初生牛犢不怕虎

秉著對生物學的熱愛,盧宏韜放棄了北大地理學專業的保送機會,選擇了廈門大學生物學系就讀。研究生期間師從汪德耀教授,汪教授是中國著名的細胞生物學家,留法博士,曾任廈門大學校長。

在廈大學習期間,盧宏韜就對免疫學產生了濃厚的興趣,1991年赴美國Cleveland攻讀博士之時,他選擇的導師也是與免疫學相關。后來,因為一次國際學術研討會中的一面之緣,盧宏韜被當時的耶魯大學免疫學主任Richard Flavell院士相中,從Cleveland來到了耶魯,并在一年之后,與加入同一個實驗室的董晨成了師兄弟。

想來緣分也是件奇妙的事,如今的董晨博士已是清華醫學院院長、國內外著名的免疫學家,在T細胞分化和自身免疫疾病領域做出了多項開創性貢獻。師兄弟一個轉戰工業界,一個繼續留在學術界,還時常就最新的免疫科研進展和產業化應用展開交流。

為何學術報告中的一面之緣,可以讓一個全球公認的免疫學大神對您青眼有加,筆者表示出好奇?!翱赡苁浅跎俨慌禄?,Richard報告時我也敢問一大堆問題,于是就看上我了吧”。盧宏韜如此打趣的說道。


盧宏韜博士與Dr.Richard Flavell

1999年,在耶魯大學結束自己三年的博士后研究,盧宏韜從學術界跨向了產業界。

因為對加州的喜愛,第一站他選擇到美國生物醫藥產業最活躍的舊金山灣區,在Berlex Biosciences/ Schering AG公司開始了他研發事業的征程,。從免疫系基層研究員開始,短短六年時間,盧宏韜連升三級,當時Berelx已有全球第一款針對多發性硬化病的藥物成功上市,并在全球實現超過10億美金的累計銷售額, 盧博士主要從事神經免疫和腫瘤藥早期靶點發現和驗證的研究,希望為公司開發出第二個重磅產品。

后來Berlex Biosciences被德國拜耳(Bayer)收購,Bayer希望深耕免疫領域,因此大部分同事都被辭退,免疫學背景出身的盧宏韜比較幸運的留了下來。他幫助Bayer組建了藥物免疫源性(Immunogenicity)團隊,擔任免疫源性研究室主任。

作為公司的杰出員工和重點培養對象,盧宏韜是全公司唯一連續兩次被送往參加全球學院領導力發展計劃(Global Institute of Leadership Development),接受全球最專業的領導力培訓課程。

“給我們上課的老師都是各行各業的大佬及領導力的大師:如基辛格、Jack Welch, 巴基斯坦前女總理布托(Benazir Bhutto)、史蒂芬柯維(Stephen Harvey),Clayton Christiensen,Patrick Lencioni,Marcus Buckingham and Malcolm Gladwell等,我是第一次接受那種非科學的培訓,很開眼界?!?/p>

回憶起這段過往,盧宏韜仍是記憶猶新,表示終身難忘,他開始明白領導是一門藝術,帶團隊也很有講究。

02 回國是因為一個千載難逢的機會

2008年,GSK在上海剛剛成立了GSK中國研發中心,向遠在美國的盧宏韜拋出了橄欖枝。但那時的盧宏韜還沒有回國的計劃,只抱著先看看的心態回了趟上海,卻意外發現這是個“千載難逢的機會”。

“到目前為止,跨國大藥企在中國的研發中心,還沒有一個具有這樣的職能,將全球的某一領域的研發項目全權放到中國。如果不接受這個offer,未來肯定后悔”。盧宏韜是一個很果斷的人,三個月之后,他回到了中國。

回國后,盧宏韜主導建立了GSK神經免疫部門(Neuroimmunology Drug Discovery Performance Unit,簡稱“NI-DPU”),并擔任首任負責人和高級總監,也是GSK中國高級行政領導團隊的核心成員之一。在GSK五年的工作期間,盧博士管理著最多時逾七十人的神經免疫部門,主管了許多神經免疫方面項目,并將4個項目順利推進到臨床開發階段,取得多項研究專利。

“做創新藥的核心是人”,為了找到合適的人,他親自去北大清華等院校招生,從國外邀請自己的好友回來幫忙,現在這些人很多也都是行業的中流砥柱了。


GSK中國成立十周年慶典

03 再鼎的第一個全職員工

盧宏韜深諳好的團隊是做藥的靈魂。同熱衷于新藥研發,作為中國醫藥領軍人物之一的杜瑩博士當時正準備從投資界重回企業界,再創輝煌。杜瑩博士與盧宏韜博士互相欣賞,兩人一拍即合,于是再鼎醫藥2014年正式成立,盧宏韜成為再鼎醫藥的第一個全職員工,這也是盧宏韜創業的首次試水。

作為再鼎醫藥的聯合創始人兼CSO,盧宏韜負責再鼎醫藥的研發科學戰略。在再鼎醫藥任職的四年時間里,盧宏韜為再鼎成功引進的多個項目的許可立下了汗馬功勞。因為要做新藥,兩年后,盧宏韜創建了研發部門,和團隊從張江的小洋房辦公室搬到了略顯簡陋的實驗室,同事笑稱“跟著受苦了”。

盧宏韜組建并管理近20人的研發部門,具備抗體和生物制劑早期藥物發現所必要的所有功能,啟動了多個創新的免疫腫瘤抗體項目。在任期間,盧宏韜還成功建立了兩個抗體藥物發現平臺:噬菌體展示技術平臺和蛋白質體內擴展平臺。此外,在他的牽頭下,再鼎醫藥與清華大學免疫學研究所達成合作,共同開發新靶點藥物,從而助推了再鼎醫藥三年時間成功登陸納斯達克。

04 “做腫瘤免疫創新藥一直是我的愿望”

選擇在再鼎醫藥高光時刻離開,這讓很多人不解,但盧宏韜內心一直有更想做的事情。

2017年6月,盧宏韜選擇了再次創業,和紀曉輝博士聯合成立了科望醫藥,專注于自主創新腫瘤免疫治療抗體藥物。紀曉輝博士為前羅氏全球商務拓展副總裁,擁有豐富的商業經驗,擔任CEO;自己負責研發管理,擔任CSO;公司科學咨詢委員會主席沈文彥博士則是抗體工程學領域的專家,曾任職多家跨國藥企擔任抗體工程學與生物制藥部門的負責人,并且是多個知名的已上市抗體的主要發明人。


科望醫藥團隊

“現在腫瘤免疫(IO)很熱,找了半天,也沒有比PD-1更好的東西,科望起步那么晚,為什么還要做IO?”

科望創立之初,很多投資人都曾經問過盧宏韜類似的問題。盧宏韜則表示:其實IO2.0革命才剛剛開始,空間很大,這就是科望的機會。

首先,低應答率是IO領域存在一大難題。盡管以PD1/PD-L1通路為代表的免疫檢查點抗體在腫瘤免疫治療中取得了巨大成功,但在更多常見腫瘤臨床中的有效響應率仍然極為有限,僅在20%甚至更低,其他的患者怎么辦?

其次,無論是PD-1/PD-L1還是CTLA-4等免疫檢查點抗體的開發都還是圍繞T細胞相關的獲得性免疫的范疇,國內外大批公司扎推研發獲得性免疫領域,科望則圍繞天然免疫進行重點布局。其實天然免疫是免疫系統的第一道防線,參與殺傷腫瘤及激活獲得性免疫系統,作用至關重要,也是把冷腫瘤變成熱腫瘤的關鍵,卻常被忽視。


科望醫藥目前產品管線(來源:官網)

05 同樣的思路,不同的靶點設計,這就是創新

? PD-L1和4-1BB雙特異抗體

2018年2月,科望同美國Inhibrx公司簽署ES101 和 ES102 技術轉讓協議,其中ES101是全球第一個首創的同時靶向 PD-L1 和 4-1BB的雙特異抗體新藥。

“為什么會選擇4-1BB,這個目前臨床上有很大風險的靶點?”ES101剛拿回來時,很多行業同仁表示出擔憂和不解。

盧宏韜表示科望剛成立時,想做的創新靶點不少。大家都想找下一個PD-1,但哪一個更可能成功,誰也說不好。4-1BB是和科學委員會討論下來最有可能成功的一個,因為4-1BB只表達在激活的T細胞和NK細胞上,腫瘤微環境中表達4-1BB的T細胞都是識別腫瘤的特異性T細胞。如果用4-1BB激活劑來增強腫瘤特異性T細胞的活性和增殖,效果一定不錯。比如用于CART細胞治療的T細胞如果帶上4-1BB,活性就好很多。但4-1BB問題也很明顯,4-1BB抗體單用在臨床上碰到了肝毒性的問題。那么能否設計一個新抗體避免這個副作用?

如果將其靶向腫瘤微環境,做個同時靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體或許是個可行的策略,即通過PD-L1抗體把4-1BB抗體導向到表達PD-L1的腫瘤微環境?!拔覀儾皇菫榱俗鲭p抗而雙抗?!彼麖娬{。

據悉,ES101實現了對免疫細胞激活的“去閘加油”概念。4-1BB的激活取決于PD-L1抗體先結合PD-L1,引起簇合反應;這樣就巧妙降低了4-1BB的肝毒性問題,藥物安全性有望得到大輻提高。ES101目前的臨床進度領先于其他同機理雙抗競品,它在臨床前體內及體外試驗中,已充分顯示出優于已上市的PD-1單抗、以及4-1BB單抗與PD-L1單抗聯合用藥的療效。今后有望成為取代現有的PD-1和PD-L1抗體的IO 2.0的基石產品。

2019年2月和6月,ES101也相繼在美國和中國進入了一期臨床試驗,劃下了科望免疫治療進程的重要一筆。


科望醫藥科學委員會,堪稱免疫學領域最強科學大腦

? CD47還是SIRPα?

除了ES101,盧宏韜博士介紹了科望其他2個重磅產品的在研進展, 其中一個靶向CD47-SIRPα的產品。

這也是個讓人意外的選擇,畢竟國內外產品布局CD47靶點的企業倒是不少,但靶向巨噬細胞表面的信號調節蛋白SIRPα卻不多見。

CD47屬于免疫球蛋白家族成員之一,廣泛表達于多種腫瘤細胞,SIRPα是CD47的受體,腫瘤細胞可通過CD47-SIRPa信號通路逃逸巨噬細胞的免疫監視。因此通過CD47抗體阻斷CD47與SIRPa的結合可以激活巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用,但CD47在紅細胞膜表面也有較高的表達,這就意味著,CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時,會誤傷紅細胞,導致出現貧血,同時由于CD47的廣泛表達,臨床上抗體需要大劑量才會有效果,這是目前CD47臨床開發上的倆大瓶頸。SIRPa則主要只存在于巨噬細胞和樹突性細胞表面, 抑制SIRPa基本上不會引起紅細胞貧血,同時也不需要大量的抗體就能達到效果。

“通路一樣,是不是一定要靶向CD47這個靶點?其實不然,我們選擇的是靶向SIRPα,機理上同樣可以的?!睋R宏韜介紹,科望目前擁有全球最好的SIRPα 抗體,動物和毒理實驗也都沒有看到貧血問題。

? CD39還是CD73?

同樣的思路,不同的靶點,這就是創新。這在科望另一款靶向CD39的產品上也有體現。

CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶,可將ATP水解為ADP或AMP。CD73是5-主核苷酸水解酶,可將AMP水解為腺苷。腺苷是一種功能強大的免疫抑制性分子,能夠抑制CD8陽性T細胞的活化。

“國內很多企業都選擇CD73抗體的開發,阻斷在最后一步,這無可厚非,畢竟國外也這么做。但科望選擇的是靶向CD39,阻斷在第一步”。盧宏韜如是說出了另一個差異化產品的研發策略。

其實從生物學角度來說,阻斷第一個酶和阻斷第二個酶,最終產物都無法產生。但阻斷CD39可以實現一劍三雕:即保留了底物ATP的水平(ATP能激活巨噬細胞和樹突性細胞),又阻斷了腺苷的生成,同時還抑制了Treg(CD39在Treg高表達, CD73則在Tregs上基本不表達)?!斑@難道不是一個靶向腺苷通路的一個更好的差異化靶點么?”

據介紹,科望目前已研發出全球最好的CD39 抗體,目前正在進行CMC的開發.這是一個完全自主研發的產品。

回顧科望10余條具有世界競爭力的產品管線中,70%是現有靶點差異化設計,30%是完全創新靶點?!拔覀兊氖姑驮妇笆菑拿庖邔W角度出發,攻克腫瘤尚未解決的難題,領導下一代腫瘤免疫治療革命?!北R宏韜如是說。

如此雄心壯志從公司命名也可窺見一二。在古希臘神話里,當潘多拉打開她的魔盒時,所有的壞分子都飛了出去,只有希望女神Elpis留了下來慰籍人類??茖W創新,耕耘希望,這就是科望(Elpiscience)名字的來源。

更多關于科望最新在研產品進展,盧宏韜博士將在同寫意15周年特別活動分論壇一:抗體藥物發現與創新論壇的主題報告“免疫治療2.0時代:腫瘤免疫抗體開發策略“中首次對展開分享。

后記

與盧宏韜博士聊天是一件很舒服的事情,拋開免疫學大神和公司老板的外衣,科望的同事私下更喜歡叫他“宏韜“??蒲兄?,盧宏韜博士愛旅游,愛閱讀,會拉小提琴,喜歡文學歷史地理,興趣廣泛。每年定期的陪伴父母旅游更是雷打不動的習慣。在創業家中,有著一顆罕見的純粹心靈。


盧宏韜博士拉小提琴

個人簡介

盧宏韜博士

科望(上海)生物醫藥科技有限公司

共同創始人、首席科學官

盧宏韜博士是上海千人計劃專家,科望醫藥 (Elpiscience Biopharma) 的共同創始人和首席科學官??仆t藥是位于上海的腫瘤免疫生物公司,由禮來亞洲基金、高瓴資本和鼎暉投資聯合投資。

盧博士師從美國科學院院士,美國耶魯大學醫學院免疫學系主任Richard A. Flavell,在工業界有二十年的經歷,在小分子和抗體開發領域都擁有豐富的經驗。盧博士曾參與創辦再鼎醫藥,美國納斯達克上市公司,擔任首席科學官,幫助再鼎建立完整的產品線并且完成多個重磅品種的引進。在此之前, 他擔任葛蘭素史克高級總監和首任全球神經免疫部門(Neuroimmunology DPU) 負責人,主導GSK中國研發中心的神經免疫研發的戰略和執行。盧博士在美國期間在Berlex 及Bayer Schering Pharma 工作,主要負責對自身免疫病和腫瘤的新靶點的鑒定和驗證。

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