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迄今為止最大的單細胞數據集!為找到癲癇影響的基因,研究人員分析了117,221個神經元

2020/10/12 生物探索
導讀:第一個探索人腦癲癇區中每個神經元如何受到癲癇影響的研究。

癲癇癥是一種神經系統疾病,也是最常見的嚴重慢性大腦疾病,其特征是自發性發作和反復發作,主要發生在海馬或大腦皮層區域。目前,全世界已有超過6800萬人受到癲癇癥的影響,然而,我們對于癲癇的病理生理學仍然知之甚少。在動物模型中的一些研究表明,某些神經元亞型對癲癇發作的產??生和電信號的傳遞有一定的作用,但人類癲癇患者的相應數據卻很少。

對此,來自丹麥哥本哈根大學的研究人員在對117,221個神經元轉錄組進行單核轉錄組學分析后,確定了癲癇皮層轉錄組中分布于多種神經元亞型的大規模變化,并找到了受癲癇影響最大的確切神經元。相關成果發表于《Nature Communications》上。


https://www.nature.com/articles/s41467-020-18752-7 

具體而言,為了確定人類大腦癲癇發作活動中功能失調的神經元亞型,研究人員對來自多個顳葉癲癇和非癲癇患者皮層樣本中的超過110,000個神經元轉錄組進行了單核轉錄組學分析。結果發現,最大的轉錄組變化發生在幾個主要神經元家族L5-6_Fezf2L2-3_Cux2)和GABA能中間神經元SstPvalb)的不同神經元亞型中,而同一家族中的其他亞型則受影響較小。


癲癇和非癲癇數據集的整合以及與疾病相關的神經元亞型的鑒定 

此外,研究人員還觀察到了跨亞型的轉錄組的協調變化。這提示,與癲癇相關的轉錄組變化最大的亞型可能屬于同一回路。

該研究還發現,谷氨酸信號傳導是癲癇病失調最嚴重的信號之一,突顯出多個谷氨酸受體基因的逐層轉錄變化以及編碼AMPA受體輔助亞基基因的強烈上調。


癲癇患者皮層中谷氨酸受體亞基基因表達的分層失調

衛生與醫學學院生物技術研究與創新中心副教授Konstantin Khodosevich表示:“我們的研究揭示了癲癇中基因表達的復雜性,這種復雜性比我們以前已知的要大得多。這并不是少數或幾百個基因的變化,而是不同神經元中數千個基因在癲癇中表達的改變。從成千上萬表達變化的基因中,我們確定了最有可能促成癲癇發生的表達變化的基因,精確指出哪些神經元受到癲癇的影響意味著我們可以鑒定出最有潛力成為有效治療靶標的分子?!?/span>

這項研究是第一個探索人腦癲癇區中每個神經元如何受到癲癇影響的研究,是迄今為止發表的最大的腦部疾病單細胞數據集。下一步,研究人員的工作是研究神經元及其功能變化如何導致癲癇發作,以期找到能夠使癲癇相關神經元功能恢復正常并抑制癲癇發作的分子。

參考資料:

[1]https://www.genengnews.com/news/neurons-affected-by-epilepsy-identified/

[2]Identification of epilepsy-associatedneuronal subtypes and gene expression underlying epileptogenesis

 

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